Chugai制药神来之笔：肿瘤微环境抗体定向技术

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医药局中人 · 21期 

肿瘤微环境ATP

细胞外ATP升高是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的标志之一，可达100mM，而在正常组织和血液中，它受到严格的调控，仅在10nm范围内。

TME中ATP升高主要是由细胞内ATP的释放引起的，比如癌细胞凋亡、坏死、胞吐和通道介导的ATP释放。这种超过1000倍以上的细胞外ATP被认为是一种危险信号，通过激活嘌呤能受体（比如P2X7），促进癌细胞生长等作用。细胞外ATP可以通过CD39和CD73外核苷酸酶介导的水解作为腺苷的主要来源，而腺苷则抑制免疫，降低CD8+T细胞浸润，增加调节性T细胞。

肿瘤微环境ATP（Nat Rev Immunol. 2020 Dec;20(12):739-755）

利用ATP定向抗体药物

Chugai制药利用TME中细胞外ATP浓度的升高，来选择性地将抗体定向到肿瘤，而不是正常组织。作者使用转基因小鼠模型（过度表达目标抗原），通过药代动力学和组织分布分析，证明细胞外ATP在TME中升高，该抗体在ATP存在下与目标抗原结合。

1. 建立合成抗体噬菌体库，表达并鉴定ATP依赖的抗原结合抗体

2. 表征从噬菌体库中获得的ATP依赖抗体及随后的亲和力成熟(靶点hIL-6R）

3. 在转基因鼠做药代分析

4.肿瘤和肝脏的抗体分布。肿瘤分布增加，肝脏并无累积。

5. 在转基因鼠模型，显示强大的抗肿瘤活性（紫色），完全抑制肿瘤生长。

总结

ATP在TME超过1000倍的升高，是一个特异性的信号。Chugai制药开发的ATP依赖性的抗体，利用ATP将抗体药物定向到肿瘤微环境，减少抗体药物“off-tumor，on-target”的副作用，拓展了抗体药物应用的空间。

参考文献

Futa Mimoto et al，Exploitationof Elevated Extracellular ATP to Specifically Direct Antibody to Tumor Microenvironment,2020, Cell Reports 33, 108542

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专栏作者

医药局中人|| 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。

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